509 éve fedezte fel Kolumbusz Kristóf Panamát
1502-ben Kolumbusz Kristóf negyedik útján a mai Venezuelától északra hajózott, majd Kuba és Jamaica partjaitól délre hajózott végig a közép-amerikai földszoros felé, majd az ottani partok mentén haladt délre. Ekkor fedezte fel mai Panama nyugati területeit. Már előzőleg, 1501-ben Rodrigo de Batisdas sevillai hivatalnok, aki Kolumbusz Kristófot második útjának résztvevője volt, egy másik expedíciót indított a spanyol korona beleegyezésével 1501-ben. Ő volt az első európai, aki a földszoros szárazföldjére lépett és felfedezte a keleti területeket, ahol őslakos indiánokkal találkozott. A spanyolok érkeztekor négy nagyobb indián nép – a csibcsák, a csokoák, a kunák és a kuvák – élt a mai Panamában.
Kolumbusz a spanyol királynőtől kapott utasításait követve, arany után kutatott a földszoros Atlanti-óceán partjánál. Ennek biztonsága érdekében béketárgyalásokat folytatott az indián törzsfőkkel. A béke azonban nem tart sokáig, összetűzések alakulnak ki a gyarmatosítók és az őslakosok között. Közben Kolumbusz megalapította az első telepet az Újvilágban, élére bátyját nevezte ki.
Rodrigo de Bastidas expedíciójával érkezett a nemesi származású Vasco Núñez de Balboa. 1513-ban felfedezte a Csendes-óceánhoz vezető utat. Ez a spanyol korona számára nagyon fontos felfedezés volt, hiszen ezzel megnyílt az út Dél-Amerika nyugati partjára, az ott zsákmányolt aranyat a földszoroson keresztül lehetett az anyaországba szállítani. Panama őserdein keresztül utat is vágtak maguknak, amely a Camino de Cruces nevet kapta. Maradványai ma is láthatók. Ettől kezdve a földszoros kereskedelmi csomópontként szolgált, melynek szerepe volt a spanyol birodalom gazdasági virágzásában. Ez volt Panama aranykora. Beárnyékolta ezt az időt az indián törzsek pusztulása. Például eredetileg a kuva indiánok voltak legtöbben a földszoroson. A gyarmatosítók az utolsó szálig kiirtották őket.